近日，在 Discovery on Target 2026 大会上，晶泰科技（2228.HK）分子胶研发平台负责人谢阳博士分享了晶泰分子胶药物发现平台（XGlue™） 的最新进展，并公布了在多项针对自身免疫疾病的高价值难成药靶点的分子胶项目中取得的阶段性突破。

从早期微摩尔级 （10⁻⁶） 活性的 Hit 分子出发，团队在数月内将分子活性推进至纳摩尔级（10⁻⁹） 甚至更低水平，实现千倍以上提升。目前，项目正持续优化与评价候选分子，并向 PCC（临床前候选化合物）阶段迈进。

从偶然发现到主动设计

分子胶是近年来靶向蛋白降解领域备受关注的一类药物形式。传统小分子通常需要在蛋白表面找到合适的结合位点，但不少与癌症、自身免疫等疾病密切相关的蛋白缺少这样的结构特征，长期难以被有效调控。

分子胶提供了另一条路径：利用小分子促使目标蛋白与 E3 泛素连接酶形成新的相互作用，借助细胞自身的蛋白降解系统将目标蛋白清除。早前上市的来那度胺等药物已经证明了这类机制的临床价值，并实现了每年数十亿美元销售额的超高商业价值。

然而分子胶药物研发的难点在于，这类特异识别和高效调控两个蛋白相互作用界面的分子很难被主动设计，细微的结构变化都可能导致活性大幅波动。因此，过去分子胶的开发主要依赖大规模筛选和偶然发现。

在过去二十年里，公开报道过的分子胶底物靶点仅约 40 个，且高度集中在少数热门靶点上，留给后来者的差异化空间并不大。

要在这样的格局里找到新机会，就不能只靠大规模筛选碰运气。谢阳博士在分享中介绍了晶泰的技术路线：从一开始就围绕特定靶点，主动寻找更有可能形成有效分子胶的蛋白组合和化学空间，而不是等待分子胶 “碰巧出现”。他将这一路线概括为 “靶点导向的分子胶开发”。

从蛋白组合到化学空间逐层收窄搜索范围

围绕一个目标蛋白开发分子胶，首先要判断哪一种 E3 泛素连接酶更适合与它形成三元复合物。潜在组合数量庞大，如果完全依赖实验逐一尝试，搜索空间会迅速膨胀。

晶泰利用分子动力学、结合自由能等原子尺度计算，分析不同蛋白之间的物理相互作用，并结合计算和实验数据训练 AI 模型，对不同 E3-目标蛋白组合进行优先级判断。

这与 AlphaFold 3、Boltz 等 co-folding 方法有所不同。后者更擅长预测天然状态下的蛋白复合物，而分子胶要寻找的往往是小分子介入后形成的新界面，缺乏共同进化轨迹。晶泰希望先通过计算筛出更值得验证的组合，再进入后续分子设计。

确定蛋白组合后，下一步是在庞大的化学空间里寻找合适的分子。对于分子胶而言，很小的结构变化都可能改变三元复合物的稳定性，并让活性出现数量级差异。

相比依赖固定化合物库筛选，晶泰采用持续迭代的 Functionally Oriented Library 策略：第一轮筛选通过广泛而快速的化学空间采样，寻找早期活性信号；实验结果返回后，下一轮设计再向更有潜力的化学区域集中。

分子库因此会随着靶点和实验结果不断变化。前一轮实验告诉团队 “哪些结构更有希望”，下一轮设计就继续沿这些方向深入，让化学空间逐步收窄。

基于这一策略，团队首先在自身免疫疾病的重要靶点 VAV1 上完成了概念验证。从最初仅具微摩尔级活性的起始分子出发，通过多轮迭代筛选与分子优化，快速将 VAV1 的降解活性提升至皮摩尔级，较同靶点临床化合物提升逾百倍，同时展现出更优的体内暴露特征。

更重要的是，该分子采用了全新的化学骨架，在临床化合物及众多 fast-follow 分子中体现出显著的差异化优势。

同样的策略在另一个 POIX 靶点项目上体现得更为清楚——该靶点不具备通常所知的降解标签（Degron），此前从未被报道过可以用分子胶降解。按传统经验，它大概率会被归为 “做不出分子胶” 的一类。

初筛时，团队从 3000 个化合物的多样性库中仅找到 2 个微弱活性分子，降解活性仅为个位数微摩尔；进入第一轮聚焦库后，仅用 150 个化合物就筛出 6 个 hit，最好活性推进到 28 纳摩尔。

团队通过冷冻电镜快速解析了三元复合物的近原子分辨率结构，直接看清分子胶如何把靶蛋白与 E3 连接在一起，并据此继续优化，最终把活性推进到亚纳摩尔区间，实现了千倍以上的活性提升。

相比通常分子量较大的 PROTAC 类降解剂，分子胶分子量更小，在口服成药性上更有优势。一个原本“无计可施”的靶点，就这样有了分子胶成药的可能。

AI + 机器人研发飞轮

连续迭代的另一个关键，是让实验结果足够快地返回。如果每轮设计都要经历漫长的合成、纯化、检测和生物测试，计算端再快也很难真正提高整体研发效率。

晶泰将分子设计接入 AI + 机器人实验体系，并通过 D2B（Direct to Biology）平台进一步压缩实验周期。AI 提前预测反应可行性并推荐合成条件，机器人实验室完成制备，再结合 AI 驱动的谱图分析识别产物与杂质；在满足测试要求的情况下，样品可以更快进入生物活性测试。

由此，设计、合成、检测和测试被连接进同一套迭代流程。目前，一轮分子优化周期可以压缩至约 2～3 周，让团队能够在相同时间内完成更多轮设计和实验反馈。

这套研发路径已经开始在具体项目中体现出结果。此次披露的自身免疫疾病项目，从早期微摩尔级活性分子出发，在数月时间内将活性推进至亚纳摩尔水平，实现千倍以上提升。

这一活性水平已进入目前公开同类项目的领先区间。对于分子胶项目而言，这一过程并不是单纯把某一个活性数字不断提高。团队需要同时处理三元复合物稳定性、目标蛋白降解效率、选择性以及分子自身的成药性质，并根据每一轮实验结果持续调整下一轮设计。

从早期活性信号，到不断收窄化学空间，再进入候选分子的精细优化阶段，这个项目也在持续验证：靶点导向的分子胶研发，能否真正从“偶然发现”走向持续设计和优化。目前，多个项目正对候选分子进行进一步评价，并向 PCC 阶段加速推进。

当“偶然”成为“必然”XtalPi Science 走向更复杂的药物发现

对晶泰而言，分子胶是 XtalPi Science 平台能力的一次重要验证。

不同药物形式对研发能力的要求各不相同。随着分子胶等复杂药物形式的突破，以及 D2B、结构驱动设计等技术的成熟，晶泰正在逐步完善多模态药物的研发能力 —— 从小分子、靶向蛋白降解到分子胶，平台覆盖的研发场景持续扩展。

未来，随着 AI + 机器人实验平台的持续优化，更多过去靠运气和经验的药物发现问题，将变得有迹可循。