多肽领域的机遇与挑战

随着合成技术、修饰方法以及新型给药系统不断取得突破，多肽药物在内分泌、代谢、肿瘤、CNS 以及中枢神经系统等病症的靶向治疗领域展现出了巨大潜力。至今，已有 80+ 多肽药物被 FDA 批准。预计到 2030 年，多肽药物将成为生物医药创新的核心驱动力，为全球患者提供更安全、更精准的治疗选择。但传统多肽药物研发面临着稳定性差、生物利用度低、开发周期长等等研发困境，行业迫切需要更高效的多肽药物发现与开发路径。

同时，多肽分子的结构复杂多样，分子量偏大，侧链基团具有多样性，且柔性较高，其结晶行为受到多种因素的影响，如分子的大小、形状、电荷分布、溶剂环境等。传统的结晶方法往往难以准确控制多肽的结晶情况，导致研发过程中需要进行大量的实验尝试，耗费了大量的时间和物料，尤其在进行过筛选但没有获得晶体的情况下，需要高成本的纯化和存储策略，这给多肽药物的研发和生产带来了极大的困难和挑战。

结晶策略推荐技术：

解锁多肽药物结晶“黑匣子”

药物结晶一直以来都被视为经验驱动的科学领域。不同的分子构象和分子间的堆积方式，都会导致固相性质发生显著变化。在药物研发过程中，获取结构稳定、性能优良的固态形式至关重要。传统方法往往依赖研发人员的经验和直觉，难以实现精准预测和高效研发。

晶泰科技将结晶过程简化为溶液中的构型、成核、生长三个阶段，基于结晶成核动力学预测得到巨量标准且完备的虚拟结晶数据，通过自动化技术生成高质量且具有一致性的实验数据。结合动力学模型和机器学习方法，建立了结晶策略推荐模型。该模型基于自动化产生的高质量数据，构建了内嵌结晶动力学知识的机器学习智能预测模型，能够结合与实验密切相关的操作信息，有效预测不同结晶条件的成功率，精准推荐结晶条件。

如今，这项技术创新性地应用于多肽领域，可准确预测不同实验条件下的结晶概率，计算结果可大幅减少无效实验的数量，有效降低研发时间和物料成本，加速多肽药物的研发进程。

案例分享与技术验证：

环孢菌素 A 是一种由 11 个氨基酸组成的环肽，广泛应用于器官移植和自身免疫性疾病治疗。从 20 世纪 80 年代其作为免疫抑制剂用于临床以来，在器官移植治疗中发挥了重大作用，奠定并推动了器官移植的发展。

环孢菌素 A 的分子结构复杂，整体分子柔性较高，是结构较为典型的环状多肽类分子，因此可作为模型分子验证结晶策略推荐技术在预测多肽药物结晶概率的准确度。

晶泰科技结晶策略推荐模型通过图神经网络（GNN）提取分子的原子级特征，并预测其在不同条件下的结晶可能性。晶泰科技结晶策略推荐模型训练采用了虚拟实验数据和真实实验数据相结合的方法，其中 10 万+虚拟实验数据基于两步成核理论的动力学结晶模型（KC Model）生成，而 1 万+真实实验数据则通过晶泰科技自研的自动化工作站 XtalComplete^® 收集获得，这种结合使用虚拟实验数据和真实实验数据的预训练和微调策略，显著提高了模型的适用性和准确性。

研发人员根据环孢菌素 A 的分子结构特性，结合温度、溶剂极性等参数，通过结晶策略推荐模型，计算出不同实验条件对应的结晶概率，从中选取了结晶概率排名靠前的 65 个实验条件，实验人员根据推荐的条件进行环孢菌素 A 的结晶实验，其中 13 个实验条件分别获得了 4 种不同的晶型，具体实验结果如下：

通过结晶策略推荐模型，研究人员可以快速识别最有可能获得固体样品的实验条件，在环孢菌素 A 的案例中，仅仅设置 65 个实验，即获得了 4 种不同的晶型，而传统的结晶筛选起码要设置 200+ 实验，说明结晶策略推荐模型在预测较为复杂的多肽分子结晶方面有着较好的应用，在减少无效实验、节约研发成本方面具有显著价值。这充分证明了该技术在复杂分子结晶预测方面的独特优势，为解决复杂分子化合物难结晶难题提供了有力工具。

除了上述案例，晶泰科技还在其他多肽体系上进行过测试评估，从测试结果上可以看出，结晶策略推荐模型能够有效解决多肽结晶的两大核心难题：可结晶性评估和结晶条件推荐。与传统方法相比，模型指导下的多肽结晶筛选具有以下显著优势：

• 研发决策更高效：快速判断分子结晶倾向，避免在难结晶分子上投入过多的时间和物料成本；

• 实验设计更科学：基于模型预测结果优先尝试高概率条件，避免盲目实验；

• 资源分配更合理：将有限资源集中在最有希望的实验条件上。

行业展望：

引领新型化合物结晶技术革新

晶泰科技的结晶策略推荐技术在多肽领域，特别是复杂分子药物领域的应用，正在引领行业技术革新：

该模型为解决分子量较大、结构复杂的多肽结晶难题提供了全新思路，填补了行业在多肽理性结晶设计方面的空白，为这类高价值药物的开发提供了关键技术支持。

基于在多肽领域的成功经验，该技术正在向更广阔的应用领域拓展，包括 PROTAC、小核酸等复杂分子药物开发的结晶难题，有望为生物医药研发带来全新的发展方向。

随着技术的不断完善，结晶策略推荐将帮助更多药企突破复杂分子药物开发的瓶颈，加速创新药物上市，最终造福全球患者。晶泰科技将继续深耕这一领域，为行业发展提供持续的技术支持。