PhoreMost 与晶泰科技合作，6个月攻克“不可成药”靶点
发布日期：2021-07-08
发布者：晶泰科技
“不可成药”靶点通常是指无法针对其开发出药物的蛋白。很多癌症相关的靶点都落在此范围内，包括 RAS，MYC 和 P53 等癌基因。攻克其不可成药性已经成为癌症研究及药物研发领域的重要挑战，亟待更多的创新技术与平台的助力。
近期， PhoreMost 通过与晶泰科技合作，实现了药物研发上的重要里程碑。此次合作是基于一个由 PhoreMost 的平台 “ SITESEEKER® ” （见下图）发现的全新的蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点，该靶点与 “KRAS” 癌基因调控密切相关，存在“合成致死”效应。该靶点极具药物开发价值，不仅因其与 KRAS 相关，而且还因其具有与其他疾病相关的多个信号通路的表观遗传学调控功能。然而，从仅有的一些 NMR 数据和其内在的一些无序的蛋白结构性质来看，基于该靶点的药物开发的难度极高。
晶泰科技的智能药物研发平台 (Intelligent Digital Drug Discovery and Development platform , ID4) 基于已有的商业化合物库筛选出苗头化合物，并进一步优化成一系列的先导化合物。这些先导化合物不仅具有很好的活性和成药性，其可开发性也很高。除了应用于常规药物靶点，ID4 平台还能够快速识别蛋白-蛋白相互作用界面的“热点”氨基酸残基，应用到与疾病调控相关的 PPI 相关靶点的药物设计。
ID4 整合了数据驱动的 AI 模型和基于物理的计算方法，能够快速从 AI 生成的靶点特异性的百万级多样性化学空间抽取出少量的高质量化合物。这种 AI 与量子化学计算联合运用的方法结合 SITESEEKER® 平台提供的起始的分子形状信息，使得我们针对在此之前被公认为不可成药的靶点，仅仅 6 个月内就产生了具有生物化学，细胞生物学及生物标志物活性的先导化合物。这些化合物分子已经进入先导化合物优化的阶段。
此次合作的靶点是通过 PhoreMost 开发的下一代基于表型筛选的新靶点发现平台 SITESEEKER® 发现并开发的。这一平台技术充分运用了自我折叠，三维多肽“形状”的多样性小肽库-类似于小分子，通过将其表达在活细胞表面，在全蛋白质组的层面实现调控靶蛋白功能，完成基于表型的靶点筛选。通过混合表型筛选的方式，理论上 PhoreMost 的技术可以在 3D 层面实现多肽与靶点相互作用，利用这些相互作用的信息加速针对全新靶点的“化学药物”形状的发现。
PhoreMost 的基于生物学的靶点筛选平台和晶泰科技的小分子药物设计能力的有效结合是一个非常成功且通用的模式，双方都期待将其运用到更广泛和多样的靶点类型和治疗领域。
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