挑战:
- SARM1具显著的动态构象变化，体外难以稳定并捕捉其激活态构象；
- 目前的候选药物分子主要为竞争性抑制剂，缺乏明确的抑制机制。
目标:
- 通过晶泰科技AI驱动的Cryo-EM图像处理模块，帮助加速解析抑制剂与SARM1的高分辨率电镜结构，为理性药物设计提供新思路、新方向；
- 进一步揭示该靶点的自抑制态与激活态的转换机制，加深对靶点作用机理的理解。
结构解析流程：
解析结果：
（绿色：SARM1-TIR(A)，青色：SARM1-TIR(B)，红色：抑制剂-ADPR ）
项目小结：
仅使用200kV电镜，在8 周内成功解析SARM1与抑制剂的2.8 Å结构，这项开创性研究成果揭示了一种小分子抑制剂的竞争性抑制机制。高比例NMN/NAD+诱导激活SARM1，抑制剂在SARM1催化下与NAD+发生碱基交换反应，生成抑制剂-ADPR这一新产物，该产物与SARM1结合并锁定其处于激活态构象，封锁底物NAD+结合口袋，从而抑制SARM1的NAD+降解活性。该结果为证实SARM1的激活机制和碱基交换反应提供了最直接的结构证据。
数据计算过程中，通过使用 AI 驱动的图像处理模块实现了目标颗粒的精确挑选，与经典方法相比，在同等算力下，加速整体计算流程并实现更高的分辨率。
同时，首次从分子水平揭示了 SARM1 的激活机制，加深对其如何介导退行性疾病发生机理的理解。
